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PUPSIT强制时代来临!百林科国产化方案助力无菌过滤合规难题


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随着《药品生产质量管理规范(2010年修订)》无菌药品附录(征求意见稿)的发布,行业对无菌药品生产的合规重视程度显著提升。


在该征求意见稿的第187条提出:除菌过滤器组件应当在使用前灭菌后进行完整性测试。目前为止,除了FDA对PUPSIT没有强制要求,其他如EMA、PIC/S、MFDS、PMDA都要求除菌过滤器需要执行使用前灭菌后完整性测试(PUPSIT, 即pre-use post sterilization integrity test)。可见,除菌过滤器的PUPSIT已经势在必行。


百林科作为专业的关键工艺设备与耗材供应商,可根据客户工艺需求为客户提供适配新规的PUPSIT系统及其他配件,以全流程国产化能力助力企业合规升级!  



为何要做PUPSIT

除菌过滤,即采用物理阻留方法将药液或直接接触药液气体中的微生物去除,是无菌药品生产中一种非常重要的除菌方法。对于非最终灭菌的产品,主要依靠除菌过滤系统及无菌生产工艺来保证终端产品的无菌性。其中,无菌滤器的完整性和无菌性是保证产品无菌的重要前提。为了确保经过滤后药品的无菌性,必须对除菌滤芯进行使用前灭菌后完整性测试 PUPSIT,确保过滤器组装、灭菌、运输、储存、拆包和安装过程中没有损坏,并能够提供无菌滤出液。从而提高最终产品无菌的保证水平和患者的安全性,同时,可以降低因工艺过滤前过滤系统不完整导致产品批次损失的风险。



PUPSIT设计考量

由于 PUPSIT 会增测试操作本身对过滤下游存在污染风险 ,如额外增加的气、水排放管路和阀门等。因此,PUPSIT的设计和操作规范就尤为重要。

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图1.PUPSIT系统典型设计



1、单级除菌过滤or冗余除菌过滤?

使用单级过滤,PUPSIT的设计和操作虽然相对简单,成本较低,料液损失也较少,但相对风险也更高。若单个除菌滤器完整性不通过,则没有补救措施。另外,根据《除菌过滤技术及应用指南》,单级过滤在审计时被挑战的可能性也较大。


使用冗余过滤,对于过滤的产品除菌有双重保护,容错率高,同时具有合规性的优势。但冗余过滤系统比单级过滤复杂,需要更多的操作和验证工作,包括两个过滤器的完整性测试。此外,冗余过滤的操作也需要额外的成本和空间。


选择单级滤器还是冗余滤器,需要根据具体的应用场景、法规要求、成本和安全性等因素,综合考虑评估。因此,对于高风险或高附加值的产品,冗余过滤可能是更合适的选择。



2、水润湿or产品润湿?

在选择制剂除菌过滤工艺中的水润湿和产品润湿时,应考虑以下因素:

  • 过滤器的完整性测试:

    使用水润湿时,水的特性使得测试更为简便和标准化,尤其适用于起泡点法和扩散流法。这些方法的测试参数(如起泡点阈值和扩散流标准)通常有明确的行业标准和支持。使用产品润湿时,需要根据产品的特性调整测试参数,因为这些参数可能因产品而异,需要具体验证。


  • 工艺的兼容性:

    水润湿适用于所有类型的过滤器,并且可以作为通用的测试方法,确保过滤器在各种产品过滤前的基本完整性。但需考虑产品是否和水兼容,如不兼容,需要进行完整性测试后的吹干。产品润湿更能真实反映过滤器在实际使用中的性能,但需要针对每项产品进行特定的验证和测试。


  • 风险评估:

    如果产品的风险较低,且过滤器的使用不频繁,水润湿可能足够。对于高风险产品或频繁使用的过滤器,产品润湿能提供更精确的测试结果,有助于降低产品污染的风险。


  • 生产和操作的便利性:

    水润湿操作简单,测试快速,适合作为常规检测手段。产品润湿可能需要更多的准备和调整,但能提供更具体的生产适用性数据。 


总结来说,选择水润湿还是产品润湿,应根据过滤器的类型、产品的风险特性、生产工艺的要求以及验证的历史数据综合判断。在进行决策之前,建议详细讨论并验证两种方法对过滤器性能和产品安全性的影响。



3、监测过滤器前的压力or监测过滤器两端压力?

实际这个问题答案是确定的。根据《除菌过滤技术及应用指南》的相关规定,除菌过滤应在规定的工艺控制参数范围内进行,其中包括但不限于过滤温度、时间、压力和上下游压差等。无菌药品附录(征求意见稿)第186条指出:过滤除菌工艺应当经过验证,关键工艺参数应当在批记录中进行记录,包括但不限于过滤一定量药液所需的时间及过滤器两侧压力。然而,目前大部分药企依然采用的是只监测过滤器上游或者不监测过滤压力的方式。而只监测上游压力一般认为过滤器下游连通大气压,因此默认无压力或压力忽略不计。随着新的法规颁布,只监测上游压力或者不监测过滤压力的方式将会受到更多的审计压力。



百林科高合规性

国产化解决方案


1、B+A环境下生产的一次性PUPSIT系统

为保障灌装工艺的安全,让灌装过程中料液传输的更“干净”,百林科为无菌制剂灌装产品开辟了B+A生产环境,结合用户使用工艺及其车间硬件设备,为用户提供包括半成品配制、过滤、储液、灌装一系列定制产品在内的完整解决方案。确保高洁净度,大幅度减少颗粒物和可见异物。


对于PUPSIT系统,百林科会根据工艺特性的不同,不同的考量因素,为用户提供100%的定制化方案。组装完成后进行100%完整性测试,确保PUPSIT系统整体无泄漏风险,让用户安心使用。

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图2.PUPSIT案例


2、BioHub® PAT压力监测记录仪

BioHub® PAT是一款用于研发或生产中对管路或容器进行压力、温度、流量监测的电子数据记录设备。可记录并自动计算单点压力值、△P(压差)和TMP(跨膜压)。有权限管理、审计追踪以及数据记录、监测报警等功能且可实时打印。能兼容市面上主流一次性压力传感器和流量传感器。


BioHub® PAT可用于PUPSIT系统中过滤器两端的压力监测,让PUPSIT更符合法规要求。

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图3.BioHub® PAT压力监测记录仪


3、BioHub® 一次性压力传感器

BioHub® 一次性压力传感器适用于细胞培养、层析、深层过滤、纳滤、超滤、除菌过滤等各阶段工艺,提供在无菌工艺下的精准监测解决方案,有助于确保生产平稳运行,数字化监控,简化您的工艺操作。料液接触材质为PSU,符合USP VI级要求,工作范围为-0.79至5.2bar,精度可达±2%。


一次性压力传感器可用于PUPSIT系统中过滤器两端压力检测。

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图4.BioHub® 一次性压力传感器


4、BioHub® PUPSIT操作平台

冗余过滤系统设计和操作都较为复杂,对人员培训和操作空间要求较高,基于药企用户的需求,百林科可提供PUPSIT操作平台定制服务,最大程度简化人员操作步骤,减少因人员操作不当导致的损失。可根据PUPSIT系统配置定制半自动和全自动的操作平台。

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图5.BioHub® PUPSIT操作平台



结语

随着《药品生产质量管理规范(2010年修订)》无菌药品附录(征求意见稿)的发布,标志着我国药品监管与国际标准全面接轨,除菌过滤器的使用前灭菌后完整性测试(PUPSIT)已经势在必行。百林科以技术自主、供应链可控、服务敏捷为核心竞争力,为无菌药品生产提供高性价比、高合规性的国产化解决方案。



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