2025年5月19日,国家药监局药审中心发布了《已上市血液制品生产场地变更研究技术指导原则(试行)》。该文件在《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》的基础上,针对血液制品上市产品变更管理作出了更细化、更具针对性的规定。值得关注的是,虽然原则聚焦于“生产场地变更”,但文中明确指出“鼓励持有人利用场地变更的机会进行生产工艺的升级优化”,包括“使用层析的方法提高产品纯度、去除有害残留或有关物质(如 IgA、铝离子等)和杂质(如其他血液蛋白成分)”。
国内血液制品行业有较高的行业壁垒,其发展主要受到单采血浆站的限制。但随着国内重组人凝血因子类产品、病毒中和性单抗以及基因治疗药物的陆续获批,凝血因子及特异性人免疫球蛋白产品开始面临外部竞争及集采压力。以重组人凝血因子VIII为例,国内首家上市产品在2023年达到约17.8亿销售额。由于不受来源限制,未来供给量将远超血源产品。在可预见的压力下,工艺变更时选择国产化设备耗材降低血浆来源产品的生产成本,将是一条行之有效的路径。另一方面,在贸易战背景下,生产用耗材的供应安全对具有战略意义的血液制品也尤为重要。
目前国内血浆来源产品大体工艺如下:
各种血浆来源产品的纯化工艺,主要使用离子交换和亲和层析。以目前研究较多的静注人免疫球蛋白(IVIG,静丙)的层析工艺为例,通常会采用两步阴离子层析(AEX)和一步血型抗体亲和层析。
图1、2:层析法IVIG 工艺
其中两步阴离子层析规模较大,而血型抗体的亲和填料价格很高。上图中展示了阴离子层析的纯化结果;根据目前的在静丙的层析工艺中测试,使用MaXtar® anti A/B在>7kg蛋白/L填料的载量时,可以将抗A血凝素滴度降低至1:16、抗B血凝素滴度降低至1:8。使用百林科DEAE Chromstar® FF、MaXtar® Q和亲和填料MaXtar® anti A/B填料将有效降低成本。 血浆来源的凝血因子,多使用肝素亲和层对凝血因子高效富集和纯化。以人抗凝血酶III为例,常见工艺如下:
图3、4:抗凝血酶III制备工艺
图3、4中展示了百林科Heparin Chromstar® FF亲和层析的纯化结果,详细工艺条件可参考2024.08.07发布的《Heparin亲和填料应用指南和使用小技巧分享》。
目前的凝血因子工艺,多使用进口价格较高的肝素亲和填料,通常凝血因子的载量在2mg/ml左右,层析规模较大成本较高。百林科提供Heparin Chromstar® FF、Heparin Chromstar® HP及MaXtar® Heaprin等多种肝素亲和填料,可有效降低凝血因子类的生产成本。
纵观血液制品的层析工艺步骤,除了价格较高的亲和类填料外,DEAE A50阴离子交换填料的使用寿命短、用量大,也是不可忽视的成本。百林科提供的DEAE Geldex® A50作为替代,测试中表现出与竞品一致的纯化效果。
除了层析填料外,一次性储液与一次性分装耗材也占据了一部分的生产成本。尤其对于凝血因子类产品,通常批次量有限,存在共用分装线的情况。选择一次性分装,可以有效减少产品切换的清洁验证工作。百林科已与国内血液制品头部企业在一次性分装和储液耗材领域开展了积极的合作。
长远来看,血液制品行业在外部压力和内部动力推动下,降本增效将成为不可回避的话题。及时开展填料等重要物料的国产化工艺变更研究,对企业长远发展具有深远意义。百林科作为生物工艺关键设备与耗材供应商,已经与血液制品领域多家头部企业有较多的合作经验,期望助力血液制品领域持续蓬勃发展。
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