一次性技术在ADC偶联工艺中的兼容性考量

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADC）是近三年迅速发展的一类生物治疗肿瘤药物。ADC利用连接子（Linker）将单克隆抗体（mAb）与有效载荷（Payload）连接（图1）。利用单克隆抗体的特异性，ADC可准确地作用于靶点，降低药物对正常细胞的毒副作用。ADC 兼具抗体药物的特异性、稳定性和小分子毒素对肿瘤细胞的药效学特性，是目前抗肿瘤药物研究的热点方向之一，至今全球共有15款ADC获批上市。

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图1 抗体偶联药物结构示意图

传统的ADC偶联反应利用抗体赖氨酸的氨基，或打开链间二硫键获得的半胱氨酸的巯基进行偶联。赖氨酸的氨基与活化的羧酸酯连接子通过酰胺键连接，半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺基团反应（图2）。

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图2 基于半胱氨酸（上图）和基于赖氨酸（下图）的抗体偶联修饰示意图

ADC中常用的细胞毒性药物在健康和安全方面风险都比较高，这给它们的制造带来了独特的挑战，特别是偶联反应的遏制，以及随后通过多种方法去除未偶联的药物、溶剂和不需要的产品变体。采用一次性“封闭系统”可以提供优势：消除批次之间的交叉污染、避免清洁过程中产生大量有毒废物以及最大限度地减少操作人员接触有毒药物，这些都对ADC制造商具有特别的吸引力。

从传统的不锈钢或者玻璃罐过渡到一次性技术，带来了前所未有的挑战，在ADC制造过程中，经常使用二甲基亚砜（DMSO）、二甲基乙酰胺（DMAC）和二甲基甲酰胺（DMF）等溶剂（图3）。工艺流体和用于制造一次性部件的塑料/弹性体材料之间的相容性显然是至关重要的，需要进行评估。

微信图片_20231213092706.png 图3 ADC偶联反应过程